I 1937 ble Madonna University (den gang kjent som Presentation of the Blessed Virgin Mary Junior College) etablert av Mother Mary DeSales Tocka og hennes råd i Felician Central Convent i Livonia, med en førsteårs påmelding av 18 søstre.
Madonna University innførte programmer på masternivå i 1982 og ble et universitet i 1991. En leder innen sykepleierutdanning på statlig, regionalt og nasjonalt nivå, lanserte Madonna's College of Nursing and Health universitetets første doktorgradsprogram – Doctor of Nursing Practice – i 2009. Gjennom denne veksten og utviklingen har institusjonen blitt et av landets største fransiskanske universiteter med en kombinert studentmasse på ca. 3000 studenter.